Mercedes-Benz S-klasse er en luksusbil i fuld størrelse (F), der blev produceret af DaimlerChrysler fra 13. august 1998 til 20. juli 2005. Den var efterfølgeren til Mercedes-Benz S-Klasse (W140) og forgængeren til Mercedes-Benz S-Klasse (W221). Bilen blev designet af Steve Mattin, Bruno Sacco (1995) og var baseret på W140-chassiset. W220 kunne fås i to akselafstandslængder: SWB (kort akselafstand) og LWB (lang akselafstand). Produktionen af W220 ophørte i juli 2005 med lanceringen af dens afløser, W221. W220 var den første S-Klasse, der blev tilbudt med en dieselmotor og en automatisk gearkasse som standard. W220 var også udstyret med en håndfri funktion på alle døre, som gør det muligt for føreren at åbne eller lukke alle døre, motorhjelme og bagagerumsklapper ved blot at vifte med hånden foran en sensor, hvilket eliminerer behovet for nøgler. Denne funktion er nu almindelig blandt luksusbiler.